La resistencia antimicrobiana es, sin duda, una de las mayores amenazas para la salud pública global. A medida que las bacterias evolucionan, nuestra última línea de defensa farmacológica comienza a fallar. Sin embargo, una investigación reciente realizada en Argentina ha arrojado luz sobre una estrategia prometedora: la sinergia entre un antibiótico antiguo, la Colistina, y un compuesto no intoxicante del Cannabis sativa, el Cannabidiol (CBD).
El estudio, publicado en la revista Pharmaceutics y liderado por investigadores de la Universidad Nacional de Hurlingham (UNAHUR) y el CONICET, no solo confirma que esta combinación funciona, sino que desentraña cómo funciona a nivel molecular, desafiando teorías previas sobre su mecanismo de acción.
El Equipo Detrás de la Ciencia
Este avance es fruto del trabajo de un equipo multidisciplinario nacional. La investigación fue dirigida por Paulo C. Maffía e incluyó el trabajo experimental y analítico de Merlina Corleto, Matías Garavaglia, Melina M. B. Martínez, Melanie Weschenfeller y Santiago Urrea Montes.
Asimismo, contó con la colaboración crítica de especialistas en biología estructural como Martin Aran y Leonardo Pellizza (Fundación Instituto Leloir), y Diego Faccone (Instituto Nacional de Enfermedades Infecciosas-ANLIS “Malbrán”).
El Desafío: Bacterias Gram-negativas y Resistencia
El estudio puso el foco en las bacterias Gram-negativas, famosas porque poseen una membrana externa impermeable que repele la mayoría de los antibióticos. Para ello, se utilizaron cepas clínicas reales —aisladas de pacientes— de Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella y Acinetobacter baumannii.
Todas estas cepas eran resistentes a la Colistina, un antibiótico del grupo de las polimixinas considerado de ‘último recurso’ por su toxicidad renal en dosis elevadas. Esta resistencia provenía tanto de mutaciones en su ADN como del gen mcr-1, un peligroso mecanismo de defensa que las bacterias pueden transferirse entre sí.
Aquí surge el desafío: el CBD, por su naturaleza grasa (lipofílica), funciona muy bien contra bacterias Gram-positivas, pero suele rebotar contra la membrana de las Gram-negativas. La hipótesis del equipo fue audaz: si el CBD no puede entrar solo, ¿podría su combinación con Colistina ‘desbloquear’ la entrada y devolverle la efectividad al antibiótico frente a gérmenes que ya se creían invencibles?
¿Cómo se comprobó la eficacia de la combinación CBD + Colistina?
Para validar sus hipótesis, el equipo argentino desplegó una batería de métodos rigurosos:
- Ensayos de “Checkerboard” (Tablero de ajedrez): Evaluaron múltiples concentraciones de ambos compuestos cruzadas entre sí. Esto permitió encontrar la “Concentración Antibiótica Mínima Efectiva” (MEAC), demostrando que al agregar CBD, la cantidad necesaria de Colistina para matar a la bacteria se reducía drásticamente (hasta 4 u 8 veces menos).
- Curvas de Muerte (Time-Kill): Midieron la velocidad de acción. La combinación no solo inhibió el crecimiento, sino que mostró una actividad bactericida rápida (muerte bacteriana) en las primeras horas de exposición.
- Análisis de Biofilms: Las bacterias suelen agruparse en estructuras resistentes llamadas biofilms. El estudio demostró, mediante tinción con cristal violeta y ensayos MTT, que la combinación CBD-Colistina podía romper biofilms preformados y eliminar las bacterias ocultas en su interior, algo que los compuestos por separado no lograban eficazmente.
- Microscopía Electrónica de Barrido (SEM): Al observar las bacterias, vieron que la colistina sola (en dosis bajas) apenas causaba protuberancias leves en la membrana. Sin embargo, la combinación causó un colapso total de la estructura celular de las bacterias.
Un cambio de paradigma: La acción simultánea
El hallazgo más disruptivo del equipo, desafía lo que creíamos saber. Hasta hoy, la teoría predominante sugería un ataque por turnos: se pensaba que la Colistina actuaba primero rompiendo la membrana externa para “abrirle la puerta” al CBD.
Para poner a prueba esta hipótesis, los investigadores diseñaron un ingenioso experimento de “incubación secuencial con lavado”. Primero, bañaron a las bacterias en CBD, las lavaron para eliminar cualquier rastro del compuesto y luego aplicaron la colistina. ¿El resultado? El efecto antibacteriano desapareció por completo.
Al repetir el proceso invirtiendo el orden (primero colistina, lavado, y luego CBD), sucedió exactamente lo mismo. Esto llevó a la conclusión de que ambos compuestos deben estar presentes al mismo tiempo para ejercer su efecto.
La Evidencia Molecular: Resonancia Magnética Nuclear (RMN)
Para entender por qué debían estar juntos, los investigadores utilizaron Resonancia Magnética Nuclear de protones (1H-NMR).
Los resultados mostraron una interacción física real y específica entre las moléculas. Al añadir CBD a una solución de Colistina, apareció una nueva señal en el espectro magnético, indicando que el CBD se une a la Colistina en una proporción estequiométrica de 1:1. Forman un complejo molecular estable.
¿Qué significa esto? El estudio sugiere que el CBD y la Colistina actúan como una unidad cooperativa. Probablemente, se insertan juntos en la membrana externa de la bacteria o forman un complejo que desestabiliza la estructura lipídica de la bacteria de manera mucho más agresiva que cualquiera de los dos por separado.
Implicaciones de los hallazgos
El descubrimiento de este mecanismo de acción cooperativo tiene tres consecuencias clínicas inmediatas:
1. Evitar la nefrotoxicidad: La sinergia permite reducir significativamente la concentración de Colistina necesaria para la actividad bactericida. Esto mitiga la toxicidad renal, el principal efecto adverso que limita el uso de polimixinas en terapia intensiva.
2. Reversión de la Resistencia a la Colistina: El tratamiento combinado demostró eficacia incluso en cepas con mecanismos de resistencia avanzados (como el gen mcr-1), permitiendo la reutilización clínica de antibióticos existentes.
3. Desarrollo de Fármacos Quiméricos: La confirmación por RMN de que el CBD y la colistina forman un complejo estequiométrico 1:1 sugiere la posibilidad de diseñar nuevas moléculas híbridas que aprovechen esta afinidad estructural.
Este trabajo posiciona a la investigación argentina en la vanguardia, demostrando que la solución a la resistencia antimicrobiana puede residir en la interacción molecular inteligente entre compuestos botánicos y sintéticos .
Referencia:
- Corleto, M., Garavaglia, M., Martínez, M. M. B., Weschenfeller, M., Urrea Montes, S., Aran, M., Pellizza, L., Faccone, D., & Maffía, P. C. (2026). Novel insights on the synergistic mechanism of action between the polycationic peptide colistin and cannabidiol against Gram-negative bacteria. Pharmaceutics, 18(1), 51.
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